近日，中国科学院上海有机化学研究所研究员蒋洪课题组在Cell Chemical Biology上，在线发表了题为A Photoaffinity Labeling Strategy Identified EF1A1 as a Binding Protein of Cyclic Dinucleotide 2′3′-cGAMP的研究成果。该研究鉴定出EF1A1是2′3′-cGAMP的结合蛋白，发现2′3′-cGAMP通过结合EF1A1 in EF1 complex来抑制细胞翻译过程。 环二核苷酸2′3′-cGAMP是细胞天然免疫中的第二信使分子。当细胞受到病毒感染，病毒DNA暴露在细胞质中时，cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）被激活并催化ATP和GTP合成2′3′-cGAMP。2′3′-cGAMP 将信号传导到STING（stimulator of interferon genes），激活下游IRF3和NF-κB引发细胞抗病毒的天然免疫响应。由于天然免疫在抗肿瘤过程中具有重要作用，2′3′-cGAMP可作为病毒疫苗佐剂，并可以应用于肿瘤免疫疗法。目前，关于2′3′-cGAMP的研究基本上是基于cGAS-STING天然免疫通路，2′3′-cGAMP在细胞中是否有其他结合蛋白，以及是否有不依赖STING的生物功能却鲜有研究。 该研究以2′3′-cGAMP为母体合成可光交联、可进行点击化学反应的探针分子，结合质谱方法，找到一些2′3′-cGAMP潜在结合蛋白。其中，潜在靶点EF1A1由于在蛋白生物合成中的重要作用而引起关注。研究通过竞争标记、生物膜干涉、放射性同位素标记实验，进一步验证2′3′-cGAMP优先与EF1 complex中的EF1A1结合，而不是游离的EF1A1。体外实验以及在THP-1 WT和STING KO细胞中的实验表明，2′3′-cGAMP能抑制蛋白的生物合成（如图）。该研究提供了一种有效的鉴定2′3′-cGAMP结合蛋白的方法，这有利于探索2′3′-cGAMP未知的生物学功能。 研究工作得到国家自然科学基金、上海市自然科学基金等的支持。
2′3′-cGAMP靶点鉴定及其功能研究
研究团队单位：上海有机化学研究所
