上海药物所揭示黑色素浓缩激素受体家族配体识别及受体激活的机制

　　上海药物所揭示黑色素浓缩激素受体家族配体识别及受体激活的机制。

5月7日，中国科学院上海药物研究所徐华强/赵丽华团队在《细胞发现》（Cell Discovery）上发表题为Mechanisms of ligand recognition and activation of melanin-concentrating hormone receptors的研究论文。该研究利用冷冻电镜技术解析了黑色素浓缩激素（MCH）激活的人源黑色素浓缩激素受体MCHR1偶联Gi以及MCHR2偶联Gq的复合物结构，分辨率分别为3.01埃和2.40埃，为配体识别和受体激活提供了深入的理解，为针对MCHRs的药物设计提供了结构基础。

MCH是一种由19个氨基酸组成的环状神经肽，主要由下丘脑和大脑未定带中的神经元合成，能够激活下游的G蛋白偶联受体MCHR1和MCHR2。在哺乳动物中，MCH能够调节包括能量稳态、食欲调节、睡眠-觉醒周期、压力反应等在内的多种生理功能。MCH信号转导障碍与肥胖、精神疾病、睡眠障碍有关，因此，MCH系统被认为是肥胖、抑郁和睡眠障碍等疾病的有希望的治疗靶点。然而，目前研究的一些MCHR1拮抗剂特异性较差，容易导致心血管并发症，因此临床上尚未有针对该受体的药物。为了设计具有增强特异性和最小脱靶效应的药物，全面了解MCH受体激活的结构机制至关重要。

该研究通过结构分析、突变和功能测定，验证了MCHR1和MCHR2中配体结合位点，揭示了MCH的Cys6和Cys17形成的发夹结构在配体-受体结合口袋中的保守性，同时，强调了MCH中LGRVY核心基序的中心精氨酸对触发受体激活和下游信号级联起到了关键作用。

此外，该研究借助AlphaFold2预测了受体的非激活构象以及MCH-MCHRs-G蛋白复合物的激活构象，将其与冷冻电镜结构进行对比，揭示了MCHRs独特的激活机制。然而，AlphaFold2在预测配体的精确构象以及受体结构域和G蛋白构象中存在差异，这一比较强调了将计算预测与实验方法相结合的重要性。

该研究提供了MCHR1和MCHR2配体结合、受体激活和G蛋白偶联的分子生物学机制，为利用这些受体的独特特征进行靶向治疗提供了结构基础。

研究工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院青年创新促进会、上海市科学技术委员会等的支持。

论文链接

MCH-MCHR1-Gi和MCH-MCHR2-Gq复合物的结构