Adv Sci DDX21——连接核糖体生成与T细胞致病性的肠炎新靶点。
研究背景
T细胞作为适应性免疫应答的核心执行者，其功能紊乱是炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）等自身免疫性疾病发生发展的关键驱动因素。在T细胞从静息状态向快速增殖的效应细胞转变过程中，蛋白质合成速率急剧提升，这一过程高度依赖于高效的核糖体生物合成。DDX21作为一种多功能DEAD-box RNA解旋酶，已知在核糖体RNA的转录及加工中发挥重要作用，但其在T细胞介导的病理过程中的角色此前尚未被揭示。
文章概述
近日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所、瑞金医院老年医学中心与重庆医科大学联合开展的一项研究发现，RNA解旋酶DDX21通过保障核糖体生物合成和TFDP1 mRNA翻译来驱动致病性CD4+ T细胞增殖，其缺失或药物抑制可缓解结肠炎，从而成为IBD的潜在治疗靶点。
图文导读
研究团队发现，IBD患者病变组织来源的CD4+ T细胞中DDX21表达升高，且与细胞周期和翻译相关基因通路呈显著相关。为探究其体内功能，团队构建了T细胞条件性Ddx21敲除小鼠。结果显示，Ddx21缺失导致T细胞体外增殖能力大幅下降，体内稳态维持受损。在经典的T细胞过继转移结肠炎模型中，接受Ddx21缺陷CD4+ T细胞的小鼠几乎不发病，结肠内T细胞浸润较接受野生型T细胞的小鼠显著减少。研究进一步揭示，T细胞活化信号可迅速诱导DDX21表达上调，而DDX21是T细胞活化后保障核糖体生物合成所必需的关键分子。机制上，DDX21能够促进TFDP1的翻译效率，DDX21缺失导致TFDP1蛋白合成受阻，细胞周期阻滞，T细胞无法有效克隆扩增。鉴于T细胞增殖高度依赖核糖体生物合成，团队尝试靶向该通路的治疗策略。他们发现，KU55933作为一种ATM激酶抑制剂（可抑制核糖体合成相关信号通路），能够模拟Ddx21缺失的效应。在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，KU55933治疗可显著减轻结肠病理损伤与炎症反应。该研究表明DDX21具有作为IBD等自身免疫性疾病治疗靶点的潜力。
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图1：人类炎症性肠病CD4+ T细胞中DDX21表达与细胞增殖信号相关。a. 正常人类结肠组织不同细胞中DDX21表达点图。b-d. 人类IBD数据集中，正常与炎症组织CD4+ T细胞DDX21表达点图和小提琴图。e. 人类IBD数据集中，DDX21表达与CD4+ T细胞比例相关性散点图。f. 人类IBD数据集中，DDX21高/低表达CD4+ T细胞GO与KEGG富集分析
图2：DDX21缺失减轻T细胞驱动的结肠炎。a. 接收不同供体细胞的受体小鼠体重变化曲线图。b. 各处理组结肠代表性图像。c. 结肠长度统计图。d. 疾病活动指数变化曲线图。e. 结肠HE染色代表性图像。f-g. 脾脏、肠系膜淋巴结、外周淋巴结及结肠中不同供体小鼠来源CD4+ T细胞流式分析图及比例统计图。h. DSS处理后CD4+ T细胞内DDX21蛋白表达水平检测
图3：KU55933治疗可缓解T细胞驱动的结肠炎。a. 不同剂量KU55933治疗结肠炎小鼠后，小鼠体重变化曲线图。b. 各处理组结肠代表性图像。c. 结肠长度统计图。d. 疾病活动指数变化曲线图。e. 结肠HE染色代表性图像。f-h. KU55933治疗后肠系膜淋巴结及结肠中CD4+ T细胞组成、增殖、凋亡及细胞周期检测结果
论文信息
RNA Helicase DDX21 Controls CD4+ T Cell Proliferation and Promotes Inflammatory Bowel Disease via Translational Control
Yujuan Zhang, Chen Kan, Xinhui Yang, Yajuan Hao, Xuemin Cai, Mei Yang, Qianqian Zhang, Zhengting Wang, Ning Jiang, Lei Wang*, Hua-Bing Li*, Jing Zhou*
Advanced Science
DOI:10.1002/advs.202516653
原文链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516653
期刊介绍：
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来源：Advanced Science
