Advanced Biology 肠-肺轴新证据：肠道2型免疫反应启动哮喘气道炎症。
研究背景
哮喘的病理特征是以IL-4、IL-13等细胞因子升高和嗜酸性粒细胞浸润为代表的2型免疫反应。越来越多的证据表明，哮喘患者存在肠道通透性增加的现象，而肠易激综合征患者发展为哮喘的风险也显著升高。这种肠-肺关联暗示两者之间存在密切的相互作用机制。
然而，肠道与肺部之间的炎症传递是双向的，究竟哪个器官是炎症的起始部位？这一问题对于理解疾病本质和制定治疗策略都至关重要。研究团队巧妙设计了实验方案：通过比较仅腹腔致敏（肺部未接触过敏原）与腹腔致敏后肺部再接触过敏原两种条件下的炎症表现，来判断炎症的起源部位。
文章概述
哮喘是一种常见的过敏性气道炎症疾病，以2型免疫反应为核心特征。临床上早已发现哮喘患者常伴有肠道通透性增加，而肠道疾病患者也更容易患上哮喘，提示肠-肺轴可能在哮喘发病中扮演重要角色。但一个关键问题始终悬而未决：炎症究竟起源于哪里？阿联酋沙迦大学研究团队在Advanced Biology发表的最新研究给出了答案：在过敏原尚未进入肺部之前，肠道就已率先启动2型炎症并发生屏障破坏，将致病信号传递至肺部，为后续气道过敏反应奠定基础。这些发现为肠-肺轴在哮喘中的作用提供了新的实验证据，提示肠道屏障保护或肠道炎症干预可能有助于哮喘的预防和治疗。
主要结果
1. 肠道在过敏原进入肺部前即已启动2型炎症
研究团队将小鼠分为三组：对照组（PBS处理）、预激发组（仅腹腔卵清蛋白OVA致敏，肺部PBS处理）和激发后组（腹腔OVA致敏+鼻腔OVA激发）。OVA是一种经典的实验性过敏原，广泛用于哮喘动物模型的构建。关键在于，预激发组小鼠的肺部从未接触过敏原。结果显示，即使在预激发条件下，小鼠肠道已呈现典型的2型炎症特征：结肠长度显著缩短，IL-4和IL-13的mRNA及蛋白水平显著升高，CD4+IL-4?和CD4+IL-13+Th2细胞比例增加，嗜酸性粒细胞大量浸润（图1），2型炎症关键转录因子pSTAT6表达上调（图2）。这些结果表明，在过敏原尚未进入肺部时，肠道就已经率先启动了2型炎症反应。
图1. 哮喘小鼠模型气道炎症发展过程中肠道2型炎症的激活
图2.哮喘小鼠模型气道炎症发展过程中肠道Th2细胞增加及STAT6激活
2. 肠道屏障遭到破坏并发生渗漏
研究团队进一步检测了肠道屏障功能。结果显示，预激发组小鼠口服的FITC-葡聚糖大量渗入血液循环，肠道渗漏标志物LBP、Zonulin和IFABP的mRNA表达显著升高，而紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1和Occludin-1的表达则显著下降（图3）。这些结果表明，2型炎症导致了肠道屏障的破坏和通透性增加，为炎症介质进入全身循环创造了条件。
图3. 哮喘小鼠模型气道炎症发展过程中肠道屏障损伤加剧
3. 肠道炎症信号到达肺部并诱导肺组织预敏化
最关键的发现是，在过敏原进入肺部之前，肺组织就已经出现了变化。预激发组小鼠肺组织中同样检测到FITC-葡聚糖和LBP的存在，肺部紧密连接蛋白ZO-1、Occludin-1和Claudin-1表达显著下降（图4），同时肺组织出现明显的炎症改变，IL-4、IL-13的mRNA及蛋白水平升高，嗜酸性粒细胞比例从对照组的11%增加至31.8%，组织病理学评分显著升高（图5）。这表明肠道渗漏产物和炎症介质已通过血液循环到达肺部，并在局部过敏原激发之前就对肺组织产生了预敏化作用。当后续进行鼻腔OVA激发时，这些变化在肠道和肺部均进一步增强，提示肠-肺之间存在双向放大效应。
图4. 哮喘小鼠模型气道炎症发展过程中肺部屏障损伤及肠源性渗漏物沉积
图5.哮喘小鼠模型气道炎症发展过程中肺部2型炎症的激活
研究结论
本研究通过精巧的实验设计，首次在体内证明了哮喘小鼠模型中气道炎症可追溯至肠道的原发性2型免疫反应。腹腔致敏后，肠道率先发生2型炎症和屏障破坏，炎症介质及细菌产物经血液循环到达肺部，破坏肺泡屏障并使肺组织处于预敏化状态；当吸入过敏原后，气道炎症全面爆发。这一发现为肠-肺轴理论提供了坚实的实验证据，也为哮喘的早期预防和个体化治疗提供了新思路。未来研究可进一步探索肠道菌群及其代谢产物在这一过程中的具体作用，以及肠系膜淋巴结在T细胞活化和迁移中的角色。
论文信息
Allergic Airway Inflammation Emerges from Gut Inflammation and Leakage in Mouse Model of Asthma
Balachandar Selvakumar, Mariam Wed Eladham, Shirin Hafezi, Rakhee Ramakrishnan, Ibrahim Yaseen Hachim, Ola Salam Bayram, Narjes Saheb Sharif-Askari, Fatemeh Saheb Sharif-Askari, Saleh Mohamed Ibrahim, Rabih Halwani
Advanced Biology
DOI:10.1002/adbi.202300350
原文链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adbi.202300350
期刊介绍
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来源：Advanced Biology
