环酮去对称化插氮反应构建手性内酰胺。 2026年2月13日，重庆大学化学化工学院夏勇研究员在Nature Chemistry期刊上发表了一篇题为Asymmetric synthesis of enantioenriched lactams from cyclic ketones via Beckmann rearrangement的研究成果。
该成果报道了一种环酮化合物的去对称化插氮新策略，成功实现了系列5-7元环手性内酰胺的高效、高对映选择性构建。论文共同第一作者为钟思师博士与徐雷博士。
手性内酰胺及其衍生物在药物化学领域占据不可替代的核心地位，广泛存在于抗癫痫、镇痛、镇静及抗菌等各类药物分子结构中，同时也是合成聚酰胺等高分子材料的关键单体。在传统氮插入反应中，贝克曼重排与施密特反应是最具代表性的转化路径，但二者均存在显著局限。施密特反应需使用叠氮化物等高危试剂，且反应条件剧烈。经典贝克曼重排则依赖化学计量强酸促进，易导致手性中间体发生消旋化，且缺乏普适性的不对称催化体系。相较于研究已趋成熟的不对称氧插入（拜耳-维利格氧化）与碳插入反应，不对称氮插入反应仍处于起步阶段，现有方法普遍存在步骤繁琐、依赖光学纯试剂、原子步骤经济性欠佳等问题，难以满足药物高效合成的实际需求。更为关键的是，自然界中缺乏酶催化氮原子插入的天然实例，导致科研人员无法借鉴Baeyer-Villiger氧化中酶促氧插入的仿生设计思路，因此，实现氮插入反应的高效、精准立体化学控制，长期以来一直是有机合成领域的难题（图1）。
近日，夏勇团队针对上述难题，发展了以O-磺酰基羟胺为核心的高效胺化试剂，在手性磷酸双功能催化下，通过氢键活化机制实现前手性环酮的不对称缩合，进而经立体专一性贝克曼重排反应，成功攻克了传统路径的立体控制瓶颈。该策略的关键突破在于胺化试剂的理性设计，该胺化试剂可在温和条件下发生缩合和立体专一性的重排，且有效避免了强酸副产物造成的外消旋化。该方法广泛适用于四至六元环酮底物，高效构建系列5–7元手性内酰胺，对映选择性优异，为手性内酰胺的模块化合成提供了普适性新路径（图2和3）。利用该方法，成功实现了多种手性γ-氨基丁酸类药物盐酸盐，包括(R)-菲尼布特、(S)-普瑞巴林、(R)-巴氯芬、(R)-托利布特及(R)-吡拉西坦类似物等（图4）。
图1：去对称化插氮反应构建手性内酰胺。
图2：环己酮的去对称化插氮反应普适性研究。
图3：环丁/戊酮的去对称化插氮反应普适性研究。
图4：合成应用研究。
机理研究与密度泛函理论（DFT）计算揭示，手性磷酸通过双氢键同时活化酮与羟胺，于不对称缩合阶段形成轴手性肟中间体，此步为立体决定步骤。随后肟中间体在弱酸性条件下发生立体专一性1,2-烷基迁移与磺酰基转移，实现手性中心精准转移，最终水解得到目标内酰胺（图5）。
图5：机理研究。
综上，夏勇团队基于手性磷酸催化的去对称化插氮策略，成功实现了四至六元环酮的高对映选择性贝克曼重排，攻克了传统方法反应条件苛刻、立体选择性差、底物范围窄等核心难题。该方法在温和条件下即可高效运行，兼具原子经济性高、步骤简洁、底物普适性强、易于规模化制备等综合优势。这一不对称氮插入新策略不仅拓展了有机催化的反应边界，也为手性内酰胺类药物的研发与生产带来了新的机遇。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41557-026-02068-y
作者：夏勇 等 来源：《自然-化学》
